Onkológia 4/2017
Nové možnosti v 3. a 4. línii liečby metastatického kolorektálneho karcinómu
TAS-102 je nová perorálna formulácia trifluridínu (TFT) a tipiracil hydrochloridu (TPI) –tymidín fosforylázový inhibítor. TFT bol pôvodne syntetizovaný v šesťdesiatych rokoch minulého storočia a je nukleozidovým analógom. Zabraňuje syntéze DNA inhibíciou tymidylát syntetázy. Zdá sa však, že hlavný mechanizmus činnosti TFT je jeho začlenenie do DNA, ktoré odlišuje TFT od bežného známeho antimetabolitu, ako je 5-fluorouracil (5-FU). Rýchla degradácia TFT priniesla počiatočné zastavenie klinického vývoja, ale TFT opätovne vstúpil do klinických štúdií, keď sa zistilo, že pridanie TPI zlepšuje biologickú dostupnosť TFT. Kombinácia TFT-TPI sa testovala u pacientov s refraktérnym metastatickým kolorektálnym karcinómom v randomizovanej štúdii fázy III RECOURSE fázy. V porovnaní s placebom bol TAS-102 spojený s benefitom celkového prežívania a prežívania bez progresie a 32 % znížením rizika úmrtia (medián OS 7,1 m (95 % CI 6,5 – 7,8) oproti 5,3 mesiacom (95 % CI 4,6 – 6,0), medián PFS bol 2,0 mesiacov (95 % CI 1,9 – 2,1) v porovnaní s 1,7 mesiaca (95 % CI 1,7 – 1,8), HR pre úmrtie bolo 0,68 (95 % CI 0,58 – 0,81, p < 0,001). Na základe výsledkov tohto kľúčového klinického skúšania a s podporou výsledkov zo skoršej štúdie fázy II, TAS-102 získal súhlas FDA na liečbu kolorektálneho karcinómu.
Kľúčové slová: tipiracil/trifluridín, kolorektálny karcinóm, chemoterapia
New possibilities in the 3rd and 4th line of treatment of metastatic colorectal cancer
TAS-102 is a novel oral formulation of trifluridine (TFT) and tipiracil hydrochloride (TPI), a thymidine phosphorylase inhibitor. TFT was originally synthesized in the 1960s and is a nucleoside analog that impedes DNA synthesis by inhibition of thymidylate synthase. TFT’s main mechanism of action however seems to be its incorporation into DNA, which distinguishes TFT from current well-known antimetabolites like 5-fluorouracil (5-FU). The rapid degradation of TFT brought initial clinical development to a halt, but TFT re-entered clinical trials when addition of a TPI was found to improve the bio-availability of TFT. The combined TFT-TPI formulation was tested in patients with treatment refractory metastatic colorectal cancer in the randomized phase III RECOURSE study. Compared to placebo, TAS-102 was associated with an overall and progression free survival benefit and a 32% reduction in risk of death (median OS 7.1 (95% CI 6.5-7.8) vs. 5.3 months (95% CI 4.6-6.0), median PFS2.0 (95% CI 1.9-2.1) vs 1.7 months (95% CI 1.7-1.8), HR for death 0.68 (95% CI 0.58-0.81, p<0.001). Based on the results of this pivotal trial and supported by results from an earlier phase II study, TAS-102 gained FDA approval.
Keywords: tipiracil/trifluridine, colorectal cancer, chemotherapy
