Via practica S4/2007
BLOKÁDA ENDOKANABINOIDOVÝCH EC1-RECEPTOROV A OVPLYVNENIE KARDIOMETABOLICKÉHO RIZIKA
Inzulínová rezistencia a abdominálna obezita sú základnými patogenetickými mechanizmami pri rozvoji metabolického syndrómu, ktorého ďalšími prejavmi sú hraničná glykémia až diabetes, dyslipidémia a zvýšenie krvného tlaku. Okrem toho je metabolický syndróm spojený so subklinickým zápalom, endotelovou dysfunkciou a prokoagulačným stavom. Jedinci s metabolickým syndrómom majú minimálne dvojnásobne zvýšené riziko rozvoja kardiovaskulárnych ochorení. Vzťah medzi inzulínovou rezistenciou a obezitou je komplexný. Geneticky podmienená inzulínová rezistencia vedie pri nadmernom kalorickom príjme a nedostatku fyzickej aktivity k rozvoju intraabdominálnej adipozity a obezity. Na druhej strane, tukové tkanivo uvoľňovaním voľných mastných kyselín a rozličných adipocytokínov, obvlášť interleukínu 6 a TNF-α prispieva k zhoršeniu inzulínovej rezistencie. Endokanabinoidový (EC) systém zasahuje do príjmu potravy a metabolizmu na rozličných úrovniach. Stimulácia EC1-receptorov v centrálnom nervovom systéme vedie k zvýšenému príjmu potravy. Predpokladá sa tiež, že sa podieľa aj na signalizácii sýtosti z gastrointestinálneho traktu. Jeho aktivácia vedie k rozvoju inzulínovej rezistencie v tukovom tkanive, pečeni a kostrovom svalstve. Štúdie s rimonabantom, selektívnym blokátorom endokanabinoidových EC1-receptorov, ukázali jeho priaznivý efekt na redukciu telesnej hmotnosti, zmenšenie obvodu pása, zlepšenie glykemickej kompenzácie u diabetikov, zlepšenie aterogénnej dyslipidémie, ako aj mierne zníženie krvného tlaku. Tento efekt bol len čiastočne závislý na redukcii hmotnosti a pravdepodobne bol sprostredkovaný aj priamym ovplyvnením inzulínovej rezistencie, čo bolo potvrdené zvýšením inzulínovej senzitivity meranej metódou HOMA a hladiny adiponektínu. Taktiež bolo pozorované zníženie hladiny parametra subklinického zápalu – CRP. Z uvedených dôvodov sa blokáda endokanabinoidových EC1-receptorov javí ako nádejný terapeutický prístup v liečbe pacientov s diabetom 2. typu alebo metabolickým syndrómom, ktorý môže viesť k zníženiu celkového kardiometabolického rizika.
Kľúčové slová: inzulínová rezistencia, abdominálna obezita, metabolický syndróm, diabetes mellitus 2. typu, endokanabinoidový systém, rimonabant.
BLOCKADE OF ENDOCANNABINOID EC1-RECEPTORS AND ITS EFFECT ON THE CARDIOMETABOLIC RISK
Insulin resistance and abdominal obesity are basic pathogenetic mechanism in the development of the metabolic syndrome whose further features are impaired glycemia or diabetes, dyslipidemia and increased blood pressure. In addition, the metabolic syndrome is associated with proinflammatory and procoagulation states, as well as with endothelial dysfunction. The subjects with metabolic syndrome have at least twice increased risk for the development of cardiovascular disease. The relationship between insulin resistance and obesity is complex. Genetically determined insulin resistance leads with abnormal caloric intake to the development of intraabdominal adiposity and obesity. On the other hand, the adipose tissue contributes to the impairment of insulin resistance by release of free fatty acids and different adipocytokines, mainly interleukin 6 and TNF-α. The endocannabinoid system (ECS) plays an important role on the different levels in the food intake and metabolism. The stimulation of this system in the central nervouse system leads to an increased food intake. It is also suspected that ECS plays a role in signalling of satiety from the gastrointestinal tract. Its activation leads to the development of insulin restistance in fat tissue, liver and muscle. The studies with rimonabant, a selective EC1-receptor blocker, have shown its beneficial effect on body weight and waist circumference reduction, improvement of glycemic control in diabetic patients, improvement of atherogenic dyslipidemia, as well as a slight decrease of blood pressure. These effects were only partially dependent on weight reduction and were probably also dependent on direct improvement of insulin resistance, which was confirmed by increased insulin sensitivity assessed by HOMA method and adiponectin level. Reduction of the parameter of subclinical inflammation – CRP – was also observed. Based on the above-mentioned reasons the blockade of endocannabinoid EC1-receptors seems to be a promising therapeutic approach in the treatment of patients with type 2 diabetes or metabolic syndrome, which might lead to a total cardiometabolic risk reduction.
Keywords: insulin resistance, abdominal obesity, metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus, endocannabinoid system, rimonabant.
