Onkológia 2/2012

Molekulárno-genetická diagnostika hereditárneho karcinómu prsníka/ovárií: výsledky testovania mutácií v génoch BRCA1 a BRCA2

doc. MUDr. Juraj Kaušitz, CSc., RNDr. Miriam Milly, PhD., RNDr. Katarína Závodná, PhD., doc. MUDr. Denisa Ilenčíková, PhD., RNDr. Michal Konečný, Ing. Ľudmila Vavrová, PhD., MUDr. Iveta Mlkvá

Germinatívne mutácie v génoch BRCA1 a BRCA2 sú zodpovedné za väčšinu prípadov hereditárneho karcinómu prsníka a ovárií (HBOC – hereditary breast ovarian cancer), preto ich genetické testovanie má jednoznačný klinický prínos. Napriek genetickej diagnostike oboch génov stále zostáva väčšina rodín s HBOC bez identifikovanej genetickej predispozície. Práve tento fakt viedol k rozvoju alternatívnych metód, ktoré dokážu identifikovať špeciálne typy mutácií, ako napr. veľké genómové prestavby, či predikovať prípadný patologický efekt rôznych variantov s neznámym klinickým efektom alebo identifikovať mutácie v iných tzv. nízkorizikových HBOC génoch. Na našom pracovisku sme od roku 2002 diagnostikovali gény BRCA1/2 u 590 HBOC rodín s pozitívnou rodinnou anamnézou, pričom sme u 105 rodín dokázali prítomnosť klinicky kauzálnej mutácie, t. j. 17,8 %. V súbore 117 a 104 HBOC rodín sme dokázali prítomnosť 27 rôznych BRCA1 a 17 rôznych BRCA2 variantov s neznámym klinickým efektom, pričom na ich bližšiu klinickú špecifikáciu sme použili rôzne predikčné softvéry. Na základe retrospektívnej analýzy našich výsledkov sme dospeli k záveru, že najlepším klinickým kritériom na indikáciu BRCA1 analýzy je prítomnosť karcinómu prsníka vo veku pod 40 rokov a súčasne v rámci rodinnej anamnézy asociácia s karcinómom ovárií vo veku okolo 50 rokov.

Kľúčové slová: hereditárny karcinóm prsníka a ovárií, BRCA1, BRCA2, genetická analýza, mutácia.

Molecular-genetic analysis of hereditary breast/ovarian cancer: Results of mutation testing of BRCA1 and BRCA2 genes

Germline mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes account for the majority of hereditary breast ovarian cancer (HBOC) cases. Identification of the BRCA pathogenic mutations has a causal clinical impact. However, still after BRCA1 and BRCA2 screening the most HBOC cases remain negative for any mutational event. Accordingly, in these cases raises the relevance to analyse the presence of large genomic rearrangements, unusual variants of uncertain clinical significance and finally possible presence of mutations in moderate risk HBOC genes. We analysed the BRCA1/2 genes in 590 Slovak HBOC families from year 2002 and revealed the presence of pathogenic mutations in 105 families, what represents 17.8%. In the set of 117 and 104 HBOC families, 27 different BRCA1 and 17 BRCA2 variants with uncertain clinical effect were detected. To approve their closer clinical significance we predicted their effect using several prediction softwares. We observed that the best clinical criterion for BRCA1 analysis is presence of breast cancer below 40 years in family history and with the association of presence of ovarian cancer at 50 years.

Keywords: hereditary breast ovarian cancer, BRCA1, BRCA2, genetic analysis, mutation.