Neurológia pre prax 3/2011

Pokroky v léčbě hereditárních svalových chorob

MUDr. Stanislav Voháňka, CSc., MBA

Pokroky v léčbě svalových dystrofií lze rozdělit na dvě základní skupiny. Aktuální symptomatickou péči a pokroky v genové a patogeneticky orientované terapii. Symptomatická péče, přestože neléčí podstatu nemoci, je velmi významná a zvyšuje kvalitu a délku života nemocných. Jde o prodlužování schopnosti chůze pomocí ortéz, podporu ventilace a kardiologickou péči. Srdečnímu postižení je třeba věnovat odpovídající pozornost, u některých svalových chorob jde o limitující postižení (Emeryho Dreifussova svalová dystrofie, dystrofinopatie). Za symptomatickou farmakoterapii lze také považovat podávání kortikosteroidů u chlapců s dystrofinopatií. Etiopatogeneticky orientovaná léčba se u pacientů s dystrofinopatií dělí na genovou terapii, buněčnou terapii a farmakoterapii. Experimenty v oblasti genové terapie se soustředí na přenos mikrodystrofinu do genomu pomocí virového nosiče. Hlavní překážkou je zatím autoimunitní reakce organizmu. Se stejnými potížemi se potýká i buněčná terapie s lokální aplikací myoblastů, mezangioblastů a CD133+ buněk. Farmakoterapie je zaměřena na léky podporující upregulaci exprese utrofinu, který může částečně nahradit funkci dystrofinu: bylo zahájeno testování látky BMN195 na zdravých dobrovolnících. Dalším perspektivním směrem jsou inhibitory myostatinu, tedy látky zasahující do funkce genu GDF-8, jde o monoklonální protilátky ACE-031 a MYO-029 a látku ACVR2B. Další velkou skupinou jsou tzv. mutačně specifické přístupy. Látka PTC 124 umožňuje u nemocných s dystrofinopatií Duchennerova typu překlenutí bodové mutace se stop kodonem a tedy tvorbu sice mutovaného, ale alespoň částečně funkčního dystrofinu. Nadějné experimentální výsledky se bohužel neukázaly v klinické praxi účinné a klinická studie ve fázi IIb byla zastavena (Ataluren®). Největší pokrok dosáhla zatím strategie, která se nazývá „exon skipping“, tedy přeskočení deletovaných exonů u nemocných s Duchenneovou svalovou dystofiií, což umožňují tzv. antisense oligonukleotidy (AON), tedy speciální malé části RNA. Výsledkem je opět produkce alespoň částečně funkčního dystrofinu. Na každý hot spot je třeba připravit jiný AON. Nejdále je v klinickém výzkumu lék firmy Prosensa, což je AON sloužící k přemostění exonu 51. V roce 2010 byla s tímto lékem zahájena multicentrická mezinárodní klinická studie. U myotonické dystrofie se potenciální léčebné strategie soustředí na klíčový pochod, kterým je hromadění expandované RNA a její toxické účinky na intracelulární pochody.

Kľúčové slová: dystrofin, facioskapulohumerální svalová dystrofie, genová terapie, myotonická dystrofie, Pompeho nemoc, svalová dystrofie.

Therapeutic advances in hereditary muscular disorders

Treatment progress in hereditary neuromuscular disorders could be divided in two groups. Current multidisciplinary care and progress in gene and pathogetic oriented therapy. Multidisciplinary symptomatic care does not treat the principle of the disease, but it is very significant and improves the patient’s quality of life. Orthoses which can prolong the ambulatory stages, management of cardiac and pulmonary functions are considerable topics. Cardiac involvement is in some muscular dystrophies the prominent sign which can restrict the life length expectancy (Emery- Dreifuss muscular dystrophy, dystrophinopathy). To the symptomatic care belongs also the administration of corticosteroids in boys with Duchenne muscular dystrophy. Causative treatment in patients with Duchenne muscular dystrophy has many ways: gene therapy, cell therapy, and drug therapy. Gene therapy is focused to the transfer of the micro- dystrophin using viral vectors. The main problem of this way is the immune response of the human muscle tissue. The same problem is generated by local transfer of the myoblasts, mesangioblasts, and CD133+ cells. Drug therapy is dealing with upregulation of utrophin which can partially replace the dystrophin; BMN-195 compound was tested in healthy volunteers. Different possible therapeutic way are the inhibitors of myostatin: compounds which can influence the gene GDF-8: monoclonal antibodies ACE-031 and MYO-029, and compound ACVR2B. Mutation-specific approaches are the methods based on the correction of the genetic code, which allows the production of a partially functional dystrophin. Promising experimental results with PTC124 showed no functional improvement in human volunteers. The most promising results was reached with an „exon skipping“ therapy, which can restore the genetic code from Duchenne patients. A partially functional, Becker-like dystrophin protein can be produced instead of a non functional Duchenne protein. This is achieved by AONs (antisense oligonucleotides). AONs are small pieces of modified RNA. Different AONs are needed for each hot spot. Drug named PRO051 (AON for skipping of deleted exon 51) is currently tested and during 2010 multi centric international clinical study Phase III has been started. In patients with myotonic dystrophy type I the therapeutic strategies are focused on expanded RNA and its toxicity on intracellular processes.

Keywords: dystrophin, facioscapulohumeral dystrophy, gene therapy, myotonic dystrophy, Pompe disease, muscular dystrophy.