Anestéziológia a intenzívna medicína 1/2016

Melatonín a jeho potenciálne využitie v anestéziológii a intenzívnej medicíne (2. časť)

MUDr. Peter Čandík, PhD., doc. MUDr. Pavol Török, CSc., MUDr. Adrián Kolesár, PhD., MUDr. Viktória Kováčová, MUDr. Boris Bilý, PhD., doc. MUDr. František Sabol, PhD., MPH

Exogénne podaný melatonín inhibuje aktivitu neurónov suprachiazmatického jadra, a spôsobuje tak fázový posun cirkadiánneho rytmu. Dorzomediálne jadro je významným zdrojom vstupu GABAergického systému do endogénnej spánkovej cesty, ktorá keď je aktivovaná, deprivuje kortikálne a subkortikálne štruktúry podporujúce excitáciu, a tým uľahčuje prechod z bdelého stavu do spánku. Melatonín navodzuje alosterickú moduláciu GABA A receptoraa zvyšuje schopnosť GABA viazať sa v mozgu. Melatonínom navodené behaviorálne odpovede sú sprostredkované pôsobením cez GABA A receptory. Hladiny 6-sulfátoxymelatonínu (6-SMT) v moči poskytujú informáciu týkajúcu sa cirkadiánneho rytmu a vyplavovania melatonínu u zdravých jedincov. Počas sepsy bývajú elevované hladiny endogénneho noradrenalínu častokrát zvyšované exogénnym podávaním tohto sympatomimetika za účelom dosiahnutia vazokonstrikčného efektu. Epifýza sa nachádza mimo oblasť pôsobenia hemato-encefalickej bariéry, logicky by tak bolo možné očakávať nárast sekrécie melatonínu. Avšak, súčasťou sympatikovej cesty je aj mechanizmus spätného vychytávania noradrenalínu, ktorý chráni pred neprimeraným zvýšením sekrécie melatonínu počas stresu. Podanie adrenergickej terapie v skupine septických pacientov bolo spojené s nárastom koncentrácie 6-SMT v moči. Poruchy spánku bývajú časté u pacientov v kritickom stave a majú vplyv na morbiditu pacientov. Intervencie, ktoré dokážu korigovať poruchy spánku, môžu mať pozitívny vplyv na zdravotný stav pacientov. Vykonaním aktigrafickej analýzy spánku u pacientov hospitalizovaných na JIS bolo preukázané, že títo pacienti vykazujú fragmentované periódy spánku počas sledovaných 24 hodín. U týchto pacientov sa pozorovalo aj narušenie cirkadiánneho rytmu exkrécie 6-SMT močom. Skúmal sa aj efekt exogénne podávaného melatonínu na kvalitu spánku u pacientov hospitalizovaných na JIS. Melatonín navodil spánok (potvrdené aktigrafickým vyšetrením) u všetkých sledovaných pacientov. Priemerná dĺžka spánku dosahovala 6,3 hodín. Melatonín redukuje počet fragmentov počas spánku a predlžuje celkovú dĺžku trvania spánku už po jednej aplikovanej dávke. Navodzuje soporózny stav bez narušenia fyziologickej architektoniky spánku a iba minimálne vplýva na psychomotorický výkon pacienta na nasledujúci deň. Minimálne ovplyvnenie psychomotoriky umožňuje nesťaženú spoluprácu pacienta so zdravotným personálom pri včasnom odpájaní od UPV. Pooperačné plazmatické hladiny melatonínu bývajú nižšie prvú noc po operácii. U pacientov, u ktorých sa po operácii nerozvinulo delírium, neboli prítomné signifikantné zmeny v plazmatických hladinách melatonínu. U pacientov s rozvinutým pooperačným delíriom bez prítomnosti pooperačných komplikácií sa pozoroval pokles plazmatickej hladiny melatonínu. Pacienti s manifestnou hyperaktívnou formou delíria mali znížené hladiny 6-SMT v moči. Hypoteticky, zmeny v koncentráciách 6-SMT v moči môžu byť zapríčinené narušením homeostázy tryptofánu na centrálnej úrovni. Podávaním exogénneho melatonínu sa zníži výskyt delíria najskôr prostredníctvom mechanizmu negatívnej spätnej väzby, ktorý docieli zníženú utilizáciu tryptofánu a serotonínu v organizme. Podávanie melatonínu býva efektívne v prevencii a liečbe pooperačného delíria u pacientov s hyperaktívnou formou delíria bez prítomnosti pridružených komplikácií po operácii. Oxidačný stres zohráva úlohu v patofyziológii bunkového poškodenia. K redoxnej nerovnováhe pri septických stavoch dochádza v dôsledku kombinácie nadmernej produkcie reaktívnych foriem kyslíkových radikálov a neadekvátnej dostupnosti endogénnych antioxidantov. Pozorované boli suprafyziologické plazmatické hladiny antioxidantov u pacientov, ktorí prežili závažnú sepsu. Distribúcia a typ sérových antioxidantov bývajú dôležitejším aspektom než ich celková kvantita. Účinok melatonínu nebýva sprostredkovaný len cez receptory. Melatonín vo farmakologickej dávke vykazuje unikátnu antioxidačnú aktivitu. Pôsobí priamo proti voľným kyslíkovým radikálom, akými sú hydroxylové radikály či hydrogén peroxid. Nepriamou antioxidačnou aktivitou prostredníctvom aktívneho metabolitu 6-SMT, navodzuje oxidáciu vedľajších produktov a stimuláciu ďalších antioxidantov vrátane superoxid dismutázy, glutatión peroxidázy, glutatión reduktázy či katalázy. Inhibuje NO-syntázu, a tým aj tvorbu NO. Vďaka týmto svojim vlastnostiam môže mať farmakologická dávka melatonínu benefit v liečbe sepsy. Liečba melatonínom bola spojená s poklesom hladín vedľajších produktov, ktoré vznikajú počas sepsy v dôsledku peroxidácie lipidov. Pokles vrcholovej plazmatickej hladiny melatonínu v nočných hodinách je asociovaný s redukciou antioxidačnej enzymatickej aktivity. Táto skutočnosť zohráva kľúčovú úlohu predovšetkým v populácii starších pacientov, ktorí majú fyziologicky nižšie nočné plazmatické hladiny melatonínu, čo v konečnom dôsledku prispieva u tejto populácie pacientov k vyššiemu riziku mortality v prípadoch výskytu závažnej sepsy.

Kľúčové slová: melatonín, kritický stav, spánok, delírium, sepsa

Melatonin and its potential use in anesthesiology and intensive care

Exogenous melatonin administration inhibits the activity of neurons in suprachiasmatic nucleus and causing a phase shift of the circadian rhythm. Dorsomedial nucleus is a significant source of input to the GABAergic system of the endogenous sleep pathway which, when is activated, deprives cortical and subcortical structures, thereby promoting excitation and ease the transition from the awake to the sleep state. Melatonin induces allosteric modulation of GABA A receptor and enhances the ability to bind the GABA in the brain. Melatonin induced behavioural responses are mediated through the action of GABAA receptors. Levels of 6-sulfatoxymelatonin (6-SMT) are able to provide information regarding the circadian rhythm and melatonin secretion in healthy subjects. During sepsis are elevated levels of endogenous norepinephrine and often are more increased by exogenous administration of this sympathomimetic to achieve the vasoconstrictor effect. The pineal gland is outside the focus of the blood-brain barrier, so it would logically be expected to increase the secretion of melatonin. However, the part of the sympathetic pathway is also mechanism of norepinephrine reuptake that protects against unreasonable increase in melatonin secretion during stress. The administration of adrenergic therapy in the group of septic patients has been related to an increase of 6-SMT levels in the urine. Sleep disorders are often in patients in critical condition and have an impact on morbidity of these patients. Interventions that can correct sleep disorders may have a positive impact on the health condition of patients. Follow the actigraphy analysis of sleep in patients admitted to the ICU has been shown that these patients have fragmented periods of sleep during the reporting period of 24 hours. In these patients was also observed disruption of circadian rhythm of excretion 6-SMT in the urine. It was also examined the effect of exogenous melatonin administration on sleep quality in patients admitted to the ICU. Melatonin induced sleep (confirmed by actigraphy analysis) in all examined patients. The average length of sleep was 6.3 hours. Melatonin reduces the number of fragments during sleep and increases total sleep duration after only one administered dosage. It induces the sopor without disruption of physiological architectonics of sleep and has only little effect on psychomotor performance of patient on next day. Unaffected psychomotor activity allows easier patient compliance with medical staff in time of weaning patient from the mechanical ventilation. Postoperative plasma melatonin levels tend to be lower the first night after surgery. In patients, in whose did not develop postoperative delirium were not present significant changes in plasma melatonin levels. In patients with development of postoperative delirium and presence of postoperative complications was observed decrease in plasma melatonin levels. Patients with manifest hyperactive form of delirium had reduced levels of 6-SMT in the urine. Hypothetically, changes in concentrations of 6-SMT in the urine may be caused by disruption of tryptophan homeostasis at the central level. Exogenous melatonin administration reduces the incidence of delirium initially through the mechanism of negative feedback, which achieves reduced utilization of tryptophan and serotonin in the human body. Melatonin administration is usually effective in the prevention and treatment of postoperative delirium in patients with hyperactive form of delirium without the presence of associated complications after surgery. Oxidative stress plays a role in the pathophysiology of cellular damage. The redox imbalance in septic conditions occurs due to a combination of surplus production of reactive oxygen radicals and inadequate availability of endogenous antioxidants. Supraphysiological plasma antioxidant levels were observed in survivors of severe sepsis. Distribution and type of serum antioxidants tend to be more important factors than the actual total quantity. The effect of melatonin does not be mediated only via receptors. Melatonin at pharmacological dose has a unique antioxidant activity. It works against the free oxygen radicals such as hydroxyl radicals and hydrogen peroxide. Indirect antioxidant activity mediated via the active metabolite 6-SMT, induces oxidation co-products and stimulation of other antioxidants, including superoxide dismutase, glutathione peroxidase, glutathione reductase and catalase. It inhibits NO synthase, and thereby also the synthesis of NO. Due to these characteristics may have pharmacological dose of melatonin benefit in the treatment of sepsis. Melatonin treatment was associated with a reduction in levels of co-products formed during the sepsis as a consequence of lipid peroxidation. The decrease in peak plasma levels of melatonin at night is associated with the reduction of antioxidant enzyme activity. This fact plays a key role, especially in the population of elderly patients who have physiologically less nocturnal plasma melatonin levels, which ultimately contribute in this patient population to increased mortality risk in cases of severe sepsis.

Keywords: melatonin, critical condition, sleep, delirium, sepsis